Association Saint Louis pour la recherche sur les Leucémies

Un nouveau mécanisme à l’origine des leucémies aiguës : du génome aux traitements

La survenue d’une leucémie aiguë est liée à l’accumulation de mutations dites oncogéniques dans le génome des cellules de la moelle osseuse productrices des cellules sanguines. Les mutations concernent en règle des  gènes dits oncogènes, touchés par des altérations ponctuelles, translocations, délétions ou gains des chromosomes. Un travail de recherche auquel a participé une équipe de l’IUH vient de permettre la mise en évidence d’un nouveau mécanisme à l’origine des leucémies aiguës, par l’activation d’un oncogène important appelé MYC.¹ Il s’agit de duplication d’une courte région sur le chromosome 8 située non pas dans le gène MYC ou à sa proximité immédiate mais à une très grande distance, plus d’un million de paires de bases en aval du gène (1,4 Mb). Par des approches génomiques l’équipe de l’Hôpital Saint-Louis a identifié cette anomalie et par recoupement multiples a précisé une région minimale dupliquée. Une équipe américaine de l’Université de Columbia à New York qui cherchait des sites de fixation sur l’ADN d’un autre oncogène bien connu appelé NOTCH1 a identifié précisément la même région. Il s’agit en fait d’un « super-enhancer », ces régions du génome récemment découvertes régulant à distance l’expression des gènes. Les travaux des deux équipes ont été mis en commun et des modèles de souris portant une délétion génétique de cette très courte région non codante, réalisés à New York, ont confirmé que les leucémies T ne se développaient plus si cette boucle d’activation via ce nouveau super-enhancer, baptisé NM-E (NOTCH MYC enhancer), était inactivée. Ces résultats, en plus d’éclairer le mode d’action de NOTCH1 (qui est impliqué dans la moitié des leucémies T), créent un nouveau modèle de l’activation des oncogènes, liée au remaniement chromosomique de régions régulatrices situées à grande distance, et qui concerne potentiellement tous les cancers.

Sur le plan thérapeutique, l'oncogène NOTCH1 a déjà fait l'objet d'une recherche pharmaceutique ciblée, aboutissant à la mise au point de médicaments inhibiteurs de NOTCH1. Certains de ces inhibiteurs sont déjà administrés à des patients atteints de leucémies T dans le cadre d'essais thérapeutiques, conduits notamment à l'hôpital Saint-Louis. Aucun inhibiteur spécifique de MYC n'a pu être développé à ce jour, cependant les régions super-enhancer peuvent être ciblées par de nouveaux médicaments inhibant une catégorie de protéines capables de les lire et de les réguler : on les appelle protéines à "bromodomaine". L'un de ces médicaments, OTX015, fait l'objet d'une recherche pré-clinique conduite par une autre équipe de l'IUH. De manière très intéressante, ce médicament est capable d'entrainer une diminution très significative de MYC au sein des cellules leucémiques traitées. Les premiers résultats cliniques obtenus chez des patients atteints de leucémie aiguë avec ce médicament, pour l'instant utilisé en monothérapie, font l'objet d'une communication au cours du congrès 2014 de l'American Society of Hematology.² 

Les chercheurs de l’Hôpital Saint-Louis remercient l’Association qui a soutenu l’acquisition de matériel sur le plateau technique de l’IUH rendant possible cette recherche.

Article original publié dans la revue Nature Medicine

1-     Herranz D, Ambesi-Impiombato A, Palomero T, Schnell SA, Belver L, Wendorff AA, Xu L, Castillo-Martin M, Llobet-Navás D, Cordon-Cardo C, Clappier E, Soulier J, Ferrando AA. A NOTCH1-driven MYC enhancer promotes T cell development, transformation and acute lymphoblastic leukemia. Nat Med 2014 Oct;20(10):1130-7.

2-     Dombret H, Preudhomme C, Berthon C, Raffoux E, Thomas X, Vey N, Gomez-Roca C, Ethell M, Yee K, Bourdel F, Herait P, Michallet M, Recher C, Roumier C, Quesnel B. A Phase 1 Study of the BET-Bromodomain Inhibitor OTX015 in Patients with Advanced Acute Leukemia. 56th ASH Annual Meeting, December 2014, San Francisco (oral presentation).

Contact Jean Soulier, U944 INSERM Hôpital Saint-Louis