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Un travail mené à l’hôpital Saint-Louis permet de diagnostiquer de nouvelles formes d’insuffisance médullaire d’origine génétique

L’ insuffisance médullaire (ou aplasie médullaire) est une maladie de la moelle osseuse à l’origine de cytopénies, c’est-à-dire d’anémie (déficit en globules rouges), thrombopénie (plaquettes) et neutropénies (globules blancs), exposant les patients à un essoufflement, des saignements et des infections à répétition. Ces maladies peuvent évoluer secondairement en leucémies aiguë. Dans certains cas, cette maladie est d’origine génétique, ce qui signifie qu’elle est causée ou favorisée par la mutation d’un gène (héritée ou non) chez le patient. L’origine génétique est suspectée devant une histoire familiale ou personnelle de maladie hématologique ou de cancer, lorsque les patients sont très jeunes, en encore quand la maladie s’associe à des malformations. L’identification d’un gène responsable de la maladie est très importante puisqu’elle permet de rechercher la même mutation dans la famille (conseil génétique), d’adapter les conditions de l’allogreffe de moelle souvent nécessaire, et de suivre les patients en fonction des caractéristiques connues de la maladie génétique identifiée.

Nous avons sélectionné des patients atteints d’aplasie médullaire, provenant de toute la France, chez qui une cause génétique était suspectée mais non identifiée.  Nous avons séquencé l’ADN des gènes (exome) de ces patients, et par une analyse bioinformatique et une collaboration entre chercheurs, biologistes et cliniciens nous avons pu établir un diagnostic de maladie génétique chez  86 patients. Nous avons pu en particulier identifier trois syndromes non suspectés. Le premier syndrome est lié à des mutations d’un gène appelé MECOM (qui code pour une protéine appelée EVI1), retrouvées chez 6 patients. Tous étaient très jeunes au diagnostic d’aplasie médullaire (période néonatale) et tous ont bénéficié d’une greffe de moelle avant l’âge de trois ans avec une bonne tolérance. Le deuxième syndrome est lié à des mutations dans le gène ERCC6L2, qui a été retrouvé chez 7 patients plus âgés avec souvent une moelle plus atteinte (myélodysplasie). Un autre syndrome remarquable de notre étude correspond à des mutations dans des gènes appelés SAMD9 et SAMD9L qui ont été retrouvés chez 16 patients, d’âge variés, mais présentaient pour la majorité une perte du chromosome 7 ainsi que des anomalies neurologiques comme des troubles de l’équilibre. De façon très étonnante, certains patients ont montré une régression spontanée des cytopénies et certaines greffes prévues ont été annulées chez des patients qui vont aujourd’hui toujours bien alors que ces anomalies du chromosome 7 sont classiquement de mauvais pronostic.

Ces nouveaux syndromes génétiques d’insuffisance médullaire sont aujourd’hui recherchés « en routine » à l’hôpital Saint-Louis ce qui permet d’adapter précocement la prise en charge des patients. Ce travail vient d’être publié dans la revue américaine Blood : « A landscape of germ line mutations in a cohort of inherited bone marrow failure patients.  Blood 2018 Feb 15;131(7):717-732) »

Marie Sébert